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谷氨酸能神經元標志物

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谷氨酸能神經元是一類能釋放興奮性遞質谷氨酸(Glutamate)到突觸間隙,產生興奮性突觸后電流的神經元。作為中樞神經系統中最重要的興奮性神經元,調節著釋放進入突觸間隙谷氨酸遞質的量,參與了幾乎所有腦功能活動。囊泡谷氨酸轉運體(Vesicular glutamate transporters,VGLUTs)是位于谷氨酸能神經元內突觸囊泡膜上的轉運蛋白,能特異的裝載谷氨酸進入突觸囊泡并促進谷氨酸釋放進突觸間隙。到目前為止,共發現3個VGLUTs家族成員,分別是VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3,其中VGLUT1和VGLUT2是谷氨酸能神經元高度特異的標志。


谷氨酸在中樞神經系統中的分布不均,以大腦皮層、小腦和紋狀體的含量最高,腦干和下丘腦的含量較低。谷氨酸是組成蛋白質的20種氨基酸之一,但難以通過血腦屏障,因此腦內谷氨酸均來源于自身合成,進入中樞神經系統的葡萄糖最終都轉化為谷氨酸。谷氨酸效應的阻斷主要通過神經末梢或神經膠質細胞的攝取來實現,80%的谷氨酸被神經元攝取,其余20%被神經膠質細胞攝取。




神經系統中的谷氨酸有4種來源。谷丙轉氨酶催化α-酮戊二酸生成谷氨酸;γ-氨基丁酸(GABA)在GABA轉氨酶的作用下產生谷氨酸;鳥氨酸在鳥氨酸轉氨酶的作用下產生谷氨酸;谷氨酰胺酶(Glutaminase,GLS)催化谷氨酰胺水解脫氨產生谷氨酸。只有由谷氨酰胺轉化成的谷氨酸能發揮神經遞質的作用,因此普遍認為磷酸化的谷氨酰胺酶是谷氨酸神經遞質的主要合成酶,可以用作中樞神經系統谷氨酸能神經元的標志物。

谷氮酸受體分為常見的兩種類型:離子型(iGluRs)和代謝型(mGluRs)。iGluRs主要包括NMDA、KA和AMPA受體。NMDA受體是四聚體蛋白復合物,由兩個與甘氨酸結合的必需GLUN1亞單位和兩個與谷氨酸結合的GLUN2(A-D)亞單位組成,它既需要去結合內源性的谷氨酸與協同激動劑甘氨酸,又需要細胞膜去極化,這樣能夠解除鎂離子對通道孔的電壓依賴性阻斷。KA受體家族可分為兩個亞型GLUK1和GLUK2,分布在整個神經系統中,包括海馬、皮質、杏仁核、紋狀體、下丘腦、小腦、脊髓和基底神經節。在這些部位它們參與了突觸傳遞和可塑性。AMPA受體是四聚體離子通道,與其他iGluRs、NMDA和KA受體一起介導了中樞神經系統的大部分興奮性神經傳遞。mGluRs是與細胞內異源三聚體型G蛋白偶聯的具有七次跨膜片段的膜蛋白,谷氨酸與mGluRs的結合引起G蛋白依賴的細胞內信號通路的激活,調節多種胞內第二信使的合成,從而調節機體各種生理病理活動的發生和發展。

谷氨酸對大腦皮質細胞有普遍而強烈的興奮作用,主要在谷氨酸受體的介導下實現其在腦內的眾多功能。谷氨酸受體被激活后除參與快速的興奮性突觸傳遞外,還可以調節神經遞質的釋放、突觸的可塑性、學習和記憶以及突觸長時程增強和長時程抑制等中樞神經系統正常的生理功能。谷氨酸還參與細胞凋亡:Ca2+內流,與鈣調蛋白結合,激活一氧化氮合酶,大量合成NO,調節酶活性,影響DNA的正常合成、修復等。

已有一些蛋白被鑒定可用作谷氨酸能神經元的標志物(見表1)


表1 谷氨酸能神經元標志物


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